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Glie & chimiokines / HIO & HIDC

Rôle des cellules gliales et des chimiokines dans le développement de l’hyperalgésie induite par les opiacés (HIO) ou par les douleurs chroniques (HIDC)

Bien que la compréhension de la sensiblisation à la douleur et de l’hyperalgésie soit essentiellement centrée sur les mécanismes neuronaux, les astrocytes et la glie adjacents ont été reconnus comme de puissants modulateurs de la douleur et sont donc de nouvelles cibles pour développer des médicaments antidouleur (Milligan and Watkins 2009). En condition normale, les cellules de la glie fonctionnent comme macrophages du système nerveux central (SNC) et comme sentinelles des blessures et infections. Dans les heures suivant une atteinte de nerf, les cellules gliales dérivées de la moelle osseuse s’accumulent dans la moelle épinière et ce phénomène est considéré comme critique pour le développement des douleurs neuropathiques. Les cellules gliales activées libèrent une panoplie de molécules signal comme les cytokines et les chimiokines (Milligan and Watkins 2009) qui augmentent la sensibilisation neuronale centrale et la douleur persistante induite par une atteinte des nerfs (Watkins et al. 2007).

L’activation des cellules microgliales apparaît donc comme une étape critique du déclenchement de la douleur persistante (Tsuda et al. 2003). De plus, les agonistes opiacés activent la glie certainement via une stimulation directe du récepteur toll-like-4 (Hutchinson et al. 2007). Alors que les syndrômes de douleurs inflammatoires et neuropathiques sont considérés comme des douleurs différentes, des résultats récents suggèrent que la production d’agents pro-inflammatoires associés à la réponse immunitaire innée participe au développement et à la maintenance des douleurs inflammatoires et neuropathiques. De plus, le rôle de la réponse immunitaire dans la génération de la douleur n’est pas seulement limité à l’afflux des leucocytes en lui-même. En effet, il a été montré récemment que la libération de chimiokines par différentes cellules du SNC (neurones, astrocytes, cellules microgliales) joue un rôle central dans l’induction et la maintenance de la douleur chronique.

Dans ce projet, nous nous focalisons sur les chimiokines supposées jouer un rôle dans le développement de l’hyperalgésie : CCL2, CCL3, CCL5, CXCL10, CXCL12 et CX3CL1. Nous utiliserons ou identifierons des outils pharmacologiques ou génétiques nécessaires à la modulation de l’action de ces différentes chimiokines et déterminerons leur contribution au développement des deux types d’hyperalgésie que nous étudions.

 

Références :

Dauboeuf et al, 2011, Inflammation research 60, 112-113

Hutchinson et al, 2007, Scientific World Journal 7, 98-111

Milligan and Watkins, 2009, Nat Rev Neurosci 10, 23-36

Tsuda et al, 2003, Nature 424, 778-783

Watkins et al, 2007, Brain Res Rev 56, 148-169

 

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