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Sujet de Master 2011 : Implication de la protéine GASP-1 dans la tolérance aux effets analgésiques des opiacés

22 juin 2010

Projet de thèse

Les thématiques développées par l’équipe sont centrées autour des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Nous nous intéressons, en particulier, aux mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent les réponses adaptatives à la stimulation chronique des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) et notamment la tolérance. Deux types de mécanismes adaptatifs différents ont été proposés comme base à l’apparition de la tolérance, d’une part la tolérance liée à la désensibilisation et la dégradation des RCPG et d’autre part, dans le cas des récepteurs aux opioïdes, l’existence d’un équilibre homéostatique entre le système opioïde et un ou des systèmes « anti-opioïdes ». Dans ce contexte, nous étudions l’implication d’une nouvelle famille de protéines qui interagissent avec les RCPG, identifiée récemment au laboratoire : les protéines GASP. Pour ce faire, nous avons généré des souris génétiquement déficientes pour la protéine GASP-1. Nous disposons actuellement de données préliminaires indiquant que le développement de la tolérance aux effets analgésiques des opiacés est fortement altéré chez ces animaux. L’objet du stage sera de confirmer cette observation dans différents modèles d’administration d’opiacé chez la souris et d’évaluer les modifications biochimiques à l’origine de ce phénotype.

Expertises qui seront acquises au cours de la formation

  • Mesure du seuil nociceptif chez la souris pour différents types de douleurs (thermique, mécanique)
  • Pharmacologie in vivo : évaluation de l’activité de différentes substances pharmacologiques
  • Prélèvements d’organes et mesures biochimiques

Contact : SIMONIN Frédéric

Publications récentes de l’équipe

  1. Identification of a novel family of G protein-coupled receptor associated sorting proteins. Simonin F., Karcher, P., Bœuf J., Matifas A. and Kieffer B.L. (2004) J. Neurochem. 89, 768-775.
  2. Decreased oral self-administration of alcohol in kappa-opioid receptor knock-out mice. Kovacs KM, Szakall I, O’Brien D, Wang R, Vinod KY, Saito M, Simonin F, Kieffer BL, Vadasz C. (2005) Alcohol Clin Exp Res. 29, 730-738.
  3. RF9, a potent and selective Neuropeptide FF Receptor Antagonist, prevents opioid-induced tolerance and paradoxical hyperalgesia. Simonin F., Schmitt M., Laulin J-P., Laboureyras E., Jhamandas J. H., MacTavish D., Matifas A., Mollereau C., Laurent P., Parmentier M., Kieffer B. L., Bourguignon J.-J. and Simonnet G. (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103, 466-471.
  4. Neuropeptide FF and Neuropeptide VF inhibit GABAergic neurotransmission in parvocellular neurons of the rat hypothalamic paraventricular nucleus (PVN). Jhamandas J., Simonin F., Bourguignon, J.-J. and Harris K. (2007). Am. J. Physiol Regul. Integr Comp. Physiol., 292, R1872-R1880.
  5. Attenuated behavioural responses to acute and chronic cocaine in GASP-1 deficient mice. Bœuf, J., Trigo J. M., Moreau P.-H., Lecourtier L., Vogel E., Cassel J.-C., Mathis C., Klosen P., Maldonado R. and Simonin F (2009). European. J. Neurosci., 30, 860-868. Prolactin-releasing peptide effects in the rat brain are mediated through the neuropeptide FF receptor.